NC｜我院納米醫學中心、超聲科聯合廈門大學合作研發可植入型載藥支架通過級聯免疫反應抑制腫瘤術后復發和轉移
近日，我院納米醫學中心李明強研究員、陶玉研究員團隊聯合廈門大學何偉玲教授團隊在國際知名學術期刊Nature Communications發表題為“Cascaded immunotherapy with implantable dual-drugdepotssequentiallyreleasing STiNG agonists andapoptosis inducers”的研究論文。我院納米醫學中心李明強研究員、陶玉研究員、許彥騰助理研究員和廈門大學何偉玲教授為共同通訊作者，我院超聲科李凱主任醫師、余萱醫生和納米醫學中心許彥騰助理研究員為共同第一作者。
▲原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-56407-7
然而，由于腫瘤免疫逃逸機制的復雜性和異質性，僅依賴ICD誘導的治療策略難以實現殘余病灶的完全清除。因此，開發基于多機制協同調控的新型術后協同治療策略，已成為當前腫瘤治療領域兼具重要科學意義和臨床價值的核心挑戰。
激活腫瘤細胞或抗原呈遞細胞（APCs）內STING-IFNβ通路可增強免疫介導的腫瘤殺傷作用。然而，較低的細胞膜通透性和對磷酸二酯酶的敏感性，限制了經典核苷酸類STING激動劑在免疫治療中的應用。最近研究發現，非核苷酸類STING激動劑MSA-2具有優異的體內穩定性和細胞攝取效率，且毒副作用較低。但與其他STING激動劑類似，由于激活后的STING蛋白會通過溶酶體途徑快速降解，MSA-2仍面臨作用時間短的瓶頸問題。針對此，該研究設計了一種三明治結構的原位植入型載藥支架（MS-DF-MS）。該智能遞送系統通過化療和免疫治療級聯自強化協同作用，實現了治療效果的正向循環放大，高效抑制術后腫瘤復發和轉移（圖1）。
圖1 研究示意圖。a 制備負載DOX的內層靜電紡絲；b 3D打印負載MSA-2的外層水凝膠支架；c 構建小鼠皮下腫瘤切緣陽性模型、原位植入三明治結構復合支架、局部緩控釋雙藥以及免疫治療和化療的自強化協同作用殺滅腫瘤的機制。
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所開發的三明治結構雙藥儲庫（MS-DF-MS）采用先進的劑型工程技術實現時空序貫給藥：通過3D打印技術構建的外層三維水凝膠支架負載STING激動劑MSA-2，而內層PLGA靜電紡絲纖維膜則包載化療藥物DOX。如圖2所示，該系統的創新之處在于利用材料的物理屏障效應與藥物溶解特性的協同作用，在外層水凝膠快速釋放MSA-2后，內層靜電紡絲膜才啟動DOX的緩釋程序，形成精準的藥物釋放動力學調控。
圖2 雙藥儲庫的理化特性。a 負載DOX的內層PLGA靜電紡絲、負載MSA-2的外層3D打印水凝膠支架及三明治結構雙藥儲庫的制備示意圖和外觀圖；b 以上三種結構的掃描電鏡圖；c–d 負載DOX的靜電紡絲的纖維直徑分布圖（c）和熒光圖（d）；e–f 3D打印水凝膠墨水的流變學特性；h–k、MSA-2和DOX的緩釋曲線。
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機制研究揭示，前序釋放的MSA-2通過雙重機制啟動抗腫瘤免疫應答：一方面激活腫瘤細胞和APCs內STING-IFNβ信號軸，促進I型干擾素分泌和抗原呈遞能力提升；另一方面誘導內質網應激反應，觸發腫瘤細胞ICD。隨后釋放的DOX不僅通過經典ICD途徑釋放大量DAMPs和TAAs，其引發的線粒體損傷還可釋放內源性dsDNA片段，形成STING通路的持續激活信號。值得注意的是，該研究闡明MS-DF-MS通過誘導微管解聚，干擾STING蛋白的溶酶體轉運，從而突破性實現STING-IFNβ信號通路持續性激活的機制（圖3）。這一發現從分子層面解決了傳統STING激動劑作用時間短和ICD誘導劑免疫激活效率低的兩大技術瓶頸。
圖3 瘤內STING-IFNβ通路的激活和自強化機制。a–f術后腫瘤經雙藥儲庫輔助治療前后的全轉錄組測序和組學分析；g–i 腫瘤細胞經雙藥儲庫和M1巨噬細胞共處理后胞內溶酶體和STING的熒光圖（g）、共定位圖（h）和皮爾森系數比較分析（i）；j–k 腫瘤細胞經雙藥儲庫和M1巨噬細胞共處理后胞內STING陽性的流式分布圖（j）和統計分析（k）；l 腫瘤細胞經雙藥儲庫和M1巨噬細胞共處理后微管形態的熒光圖；m 機制圖：炎性因子刺激活化胞內NF-κB，解聚微管，削弱其導軌作用，避免STING導入溶酶體被降解。
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動物實驗顯示，將MS-DF-MS植入術后瘤床可建立長效免疫微環境調控體系。該時空序貫給藥系統通過三個階段產生級聯放大效應：MSA-2啟動先天免疫應答，DOX增強抗原釋放，STING通路持續激活形成免疫記憶。這種基于材料工程與分子機制協同創新的多維度免疫激活策略，為實體瘤術后綜合治療提供了具有臨床轉化潛力的解決方案。
