陸正齊教授團隊揭示aCSVD病理生理新機制——腸道菌群變化激活RoRγt信號誘導中性粒細胞表達IL-17A
隨著世界范圍內預期壽命的延長，腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）患病率不斷增高。約有25%的卒中和45%的老年性癡呆被證實是由CSVD引起的，帶來了巨大的社會和經濟負擔1,2。動脈硬化性腦小血管病(arteriosclerotic cerebral small vessel disease, aCSVD)是CSVD譜系的主要亞型之一。遺傳和環境的交互作用、漫長的病理生理過程使aCSVD的發病機制復雜化，局限了有效治療對策的提出3,4。近年來，炎癥老化（inflammageing）在aCSVD病理生理學中的作用引起了廣泛關注。腸道菌群和宿主免疫系統之間的持續相互作用與局部和全身免疫反應的誘導、抑制及功能調節密切相關。越來越多的證據證明，腸道菌群的改變是炎癥老化的潛在機制之一5,6。腸道菌群可能通過影響炎癥老化的速度在aCSVD的病理生理過程中發揮作用。
我院腦病中心神經內科陸正齊教授研究團隊主導，聯合中山大學中山醫學院項鵬教授團隊、華南生物醫藥研究所陳濤教授團隊對aCSVD的嚴重程度、炎癥老化和腸道菌群進行了相關性分析，于近日在Science Advances在線發表了題為“Gut microbiota from arteriosclerotic CSVD patients induces higher IL-17A production in neutrophils via activating RORγt”的研究論著。研究提出了一種新的aCSVD病理生理機制，即aCSVD相關的腸道菌群變化可通過激活RoRγt信號誘導中性粒細胞表達IL-17A，加快炎癥老化的速度，從而對aCSVD的疾病發展及轉歸產生影響。
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此項研究收集糞便樣本(HC組N=62，aCSVD組N=55)，并進行r16S測序以描述腸道菌群的病原學；采用顱腦MRI掃描和蒙特利爾認知功能評定(MoCA)評估患者aCSVD的嚴重程度(N=55)；用實時定量聚合酶鏈反應(RT-PCR)檢測上述炎癥標志物mRNA在循環白細胞(HC組N=31，aCSVD組N=38)中的表達，判斷炎癥老化狀態。從而對aCSVD的嚴重程度、炎癥老化及腸道菌群改變進行相關分析。
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腸道微生物-免疫-腦軸及其在aCSVD病理生理學中作用的研究設計方案
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論文主要研究發現：第一，相對于健康人群,aCSVD患者中有益菌屬（如g_Coprococcus）豐度降低，而有害菌屬（如g_Escherichia, g_Klebsiella,g_Streptococus）豐度增加。第二，ACSVD患者腸道菌群的改變與神經影像指標和MoCA相關，當將LDA評分>2的腸道菌群屬的相對豐度計入不良影像學預測模型中時，AUC值由71.33±6.98%增加到88.00±4.53%。第三，ACSVD患者腸道菌群的改變與炎癥老化的加速相關，在所有炎癥標志物中，IL-17AmRNA表達水平變化最為顯著。第四，IL-17A產生增加的最主要的貢獻者是中性粒細胞，aCSVD患者腸道菌群失調可通過激活RoRγt信號誘導中性粒細胞產生IL-17A。
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ACSVD患者腸道細菌提取物可激活中性粒細胞中RoRγt信號
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上訴工作支持了aCSVD是一種全身性疾病而非局灶性疾病，將腸道菌群改變、炎癥老化及其與aCSVD的關系聯系起來，揭示了腸道微生物-免疫系統-腦軸在aCSVD發病機制的作用，提示可以通過改變生活方式，如多攝入富含纖維（丁酸鹽）的食物、保證充足的睡眠、堅持體育鍛煉等，來重塑腸道菌減緩炎癥老化速度，有利于aCSVD的預防及治療。我院腦病中心陸正齊教授、中山大學中山醫學院項鵬教授、華南生物醫藥研究所陳濤教授為文章共同通訊作者；課題組成員蔡蔚博后、陳小東博士為文章共同第一作者。
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參考文獻：
1.Brayne C. The elephant in the room - healthy brains in later life, epidemiology andpublic health. Nat Rev Neurosci. 2007;8(3):233-9.
2. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinicalcharacteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2010;9(7):689-701
3.Faraco G, Brea D, Garcia-Bonilla L, Wang G, Racchumi G, Chang H, et al. Dietary saltpromotes neurovascular and cognitive dysfunction through a gut-initiated TH17response. Nat Neurosci. 2018;21(2):240-9.
4. Ter Telgte A, van Leijsen EMC, Wiegertjes K, Klijn CJM, Tuladhar AM, and de LeeuwFE. Cerebral small vessel disease: from a focal to a global perspective. Nat Rev Neurol.2018;14(7):387-98.
5.Zhang D, and Frenette PS. Cross talk between neutrophils and the microbiota. Blood.2019;133(20):2168-77.
6.Schuldt A, Assmann T, Brezzi M, Buscot F, Eichenberg D, Gutknecht J, et al.Biodiversity across trophic levels drives multifunctionality in highly diverse forests. Nat Commun. 2018;9(1):2989.
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