2022年7月18日，Hepatology（中科院一區Top，IF= 17.298）在線發表了中山大學附屬第三醫院吳斌教授團隊題為“Hepatocyte-derived MASP1-enriched small extracellular vesicles activate hepatic stellate cells to promote liver fibrosis”的長篇研究論著，揭示了肝細胞外泌體來源的MASP1活化肝星狀細胞以促進肝纖維化的關鍵機制，該研究得到編輯高度評價并被選為封面論文。

（圖源自Hepatology）

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肝臟中細胞間的通訊網絡在肝纖維化中發揮著重要作用，肝細胞（Hepatocyte）作為肝臟最主要的實質細胞，是連接多種細胞間相互作用的橋梁，然而關于肝細胞調節肝星狀細胞（HSCs）活性的機制尚不明確。肝纖維化是一種十分復雜的慢性肝臟疾病，伴隨著異常的肝臟微環境變化，表現為大量炎癥介質積累，肝細胞損傷、修復、再生，以及肝星狀細胞大量持續激活，而肝細胞在損傷及修復過程中對星狀細胞活性的影響關系到疾病的控制及干預的靶點，因此，闡明肝纖維化中肝細胞對星狀細胞活性的調控機制尤其重要。

該研究發現肝纖維化過程中伴隨著肝肝臟的炎癥反應誘導肝細胞β-arrestin1（ARRB1）的高表達，這種升高的ARRB1通過調節肝細胞自噬溶酶體/多囊泡體(MVB)途徑和Rab27A信號，促進了肝細胞外泌體的釋放，通過蛋白組學研究發現甘露聚糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶1（MASP1）富含在肝細胞來源的細胞外囊泡中。這些攜帶MASP1蛋白的小囊泡隨后被肝星狀細胞吞噬，并通過p38 MAPK/ATF2信號通路激活了靜息狀態的肝星狀細胞，從而向肌成纖維細胞表型轉化，繼而合成大量的細胞外基質，最終導致肝纖維化的發生與發展。

吳斌教授團隊首先在肝纖維化病人的肝組織樣本中，發現了肝細胞ARRB1在肝纖維化中表達升高，同時伴隨著自噬降解受阻。為了證實這一發現，該團隊進一步構建了ARRB1基因敲除鼠的多種肝纖維化模型，證實了ARRB1通過破壞肝細胞自噬降解途徑介導肝纖維化。為了深入研究肝細胞調控肝星狀活化的機制，通過轉錄組學分析發現肝細胞來源的細胞外囊泡在肝纖維化中發揮重要作用，并發現ARRB1通過泛素化降解溶酶體膜蛋白LAMP1，損害了溶酶體功能，破壞了MVB在肝細胞內的溶酶體降解途徑和自噬溶酶體降解途徑。另一方面，肝細胞ARRB1通過上調Rab27A，進一步促進了MVB與細胞膜的融合，從而增加細胞外囊泡的釋放。進一步，通過蛋白組學分析明確了在肝細胞來源的細胞外囊泡中富含MASP1。MASP1在肝細胞內受ARRB1調控并通過細胞外囊泡運送到細胞外間隙，隨后被肝星狀細胞吞噬并通過p38 MAPK/ATF2信號通路激活肝星狀細胞，從而促進肝纖維化的發生與發展。

（圖源自Hepatology）

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團隊進一步在肝纖維化患者血清樣本中發現MASP1表達顯著升高，比健康對照人群高出19倍，進一步利用人源化的MASP1刺激肝星狀細胞，結果顯示肝星狀細胞被顯著激活，細胞外基質明顯增加。該研究表明MASP1可作為肝纖維化臨床診斷及療效評估的重要血清標志物，同時也可作為肝纖維化防治的重要藥物新靶點。

封面文章（圖源自Hepatology）

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劉先治博士為第一作者，吳斌教授為通訊作者，中山大學附屬第三醫院為論著的第一作者單位及通訊作者單位。該研究獲得國家自然科學基金面上項目（82070574）、廣東省自然科學基金團隊項目（2018B030312009）的支持。

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論文：Liu X, Tan S, Liu H, Jiang J, Wang X, Li L, Wu B. Hepatocyte-derived MASP1-enriched small extracellular vesicles activate hepatic stellate cells to promote liver fibrosis. Hepatology. 2022 Jul 18. doi: 10.1002/hep.32662. Online ahead of print. PMID: 35849032

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論文鏈接：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.32662?