腦病中心邱偉教授牽頭的一項多發性硬化IV期臨床藥物試驗最新結果公布：國人特立氟胺療效與安全性不受基因多態性影響

發布人：精神與神經疾病研究中心 發布日期：2024-02-18
多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種免疫介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘和神經退行性疾病，是我國青壯年致殘的主要疾病之一，造成極大的家庭和社會負擔。在不同族群間，MS的流行病學、疾病特征以及治療反應等存在差異。我國漢族人群中ABCG2c.421C>A（rs2231142）突變率顯著高于歐美白種人，約為34％[1]，這可能影響疾病修正治療（DMT）藥物在中國患者群體中的藥代動力學（PK），并可影響療效與安全性。
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特立氟胺是一種經典的DMT藥物，其在中國MS患者中的暴露特征是怎樣的？與藥物安全性存在何種關聯？為進一步驗證特立氟胺在中國MS患者群體中的PK與安全性特征，由中山大學附屬第三醫院腦病中心邱偉教授牽頭，包括復旦大學附屬華山醫院全超教授、四川大學華西醫院周紅雨教授、中南大學湘雅醫院楊歡教授等在內的全國18家醫學中心，共同開展了特立氟胺治療復發型MS（RMS）的Ⅳ期臨床研究。近期，該研究結果正式發表在Chinese Medical Journal?期刊上[2]。

[原文鏈接（需要復制鏈接到瀏覽器打開）：https://journals.lww.com/cmj/fulltext/9900/safety_of_teriflunomide_in_chinese_adult_patients.949.aspx]
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圖 特立氟胺IV期研究結果公布

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循證證據鏈再添一環，特立氟胺開啟中國IV期臨床試驗

此前TOWER研究顯示，中國亞組人群經特立氟胺（14mg）治療后較安慰劑可顯著降低患者的年復發率（ARR）達71.2%（P=0.0012），降低幅度高于TOWER全球總體人群的36.3%，其不良事件發生率與總體人群保持一致[3]。
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ABCG2c.421C>A是中國MS患者人群的重要特征，較高的ABCG2等位基因頻率可能導致乳腺癌耐藥蛋白（BRCP）活性降低，影響特立氟胺在胃腸道、肝臟和大腦的運輸，從而顯著影響特立氟胺的PK，可能對特立氟胺在中國患者體內暴露的個體間差異起關鍵作用。
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在本項為期24周、多中心、開放標簽、非隨機對照、前瞻性、臨床干預的IV期研究中，經過嚴格的納排標準，從國內18個中心招募18~55歲、EDSS評分≤5.5分的RMS患者，最終納入81例進行分析，將入組患者分為rs2231142野生型（40例）和rs2231142突變型（42例）2組，所有入組受試者均接受每日14mg特立氟胺口服治療，治療持續24周。本研究的主要終點是特立氟胺14mg治療24周期間，ABCG2（rs2231142）基因多態性與特立氟胺暴露之間的關系，次要終點是兩組患者在特立氟胺治療24周期間的不良反應（AE）特征。
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研究期間在第8、12、16、20、24周每次給藥前1h采集血樣進行PK分析，測量特立氟胺谷濃度，并采用非線性混合效應建模軟件進行群體PK（PPK）分析，對影響PK的協變量，包括人口統計學特征（年齡、性別、體重、體重指數）、實驗室檢測（肌酐清除率、白蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、膽紅素、吸煙）和ABCG2基因多態性進行觀察與分析，確定顯著的協變量，研究過程中通過AE報告、實驗室檢測（每周）、體格檢查（第1、第2和第8周）、生命體征（每周）和妊娠檢測（第1、第5和第8周）來評估特立氟胺安全性。
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ABCG2多態性和年齡不影響PK特征，特立氟胺安全性仍然“堅挺”

在該項研究中，突變型組MS患者平均年齡為33.7歲，野生型組為31.4歲，兩組間患者的基線特征無顯著差異。PK分析的結果顯示，特立氟胺的藥代動力學數據可通過一階吸收與消除的單室模型描述，分析協變量時發現，體重是一個顯著的協變量，可影響特立氟胺的分布，而ABCG2多態性和年齡不影響PK特征，最終PPK模型參數為：表觀清除率CL/F（L/h）=0.0086；表觀分布容積V/F（L）=4.55X（體重/60）1.39；吸收速率Ka（h-1）=2.3。
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在第8周時，突變型組和野生型組的特立氟胺血漿濃度-時間曲線均達到基于PK參數計算的穩態的80%，并在24周時給藥時出現重疊，表明兩組之間的PK譜類似，血漿藥物濃度—時間曲線下面積（AUCtau）的幾何平均值[標準差]分別為1731.3[769]μg?h/mL和1564.5[1053]μg?h/mL，基本保持一致。
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安全性結果顯示，突變型組和野生型組的藥物暴露中位持續時間分別為167.0天（27~170天）和167.0天（55~168天）。總體上有87.8%（72/82）的患者至少報告了一例AE，突變型組AE率為92.9%（39/42），野生型組為82.5%（33/40），比例基本相似。兩組感染、侵襲性疾病及ALT/AST升高的發生率無明顯差異，常見AE與TOWER研究中國亞組中的基本一致。
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突變型組中最常見的治療相關不良反應（TEAE）是尿路感染（21.4%）、頭痛（21.4%）和腹瀉（16.7%），而野生型組為尿路感染（27.5%）、頭痛（20.0%）和脫發（20.0%），大多數受試者可從TEAE中恢復，無后遺癥，研究期間無死亡病例，臨床實驗室參數、生命體征或心電圖無臨床顯著異常，研究過程中導致永久停藥的TEAE發生率顯著低于TOWER研究中國亞組和總體人群（2.4% vs 13.0%vs 23.3%）。
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小結

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MS具有種族異質性，由于人種差異，中國患者存在不同的DMT藥物暴露特征，從而造成藥物在療效與安全性上出現差異。本次特立氟胺IV期臨床研究共觀察了24周，準確反映了臨床用藥情況，并評估了特立氟胺在中國MS患者群體中的暴露特征，這對于MS患者的個體化治療具有重要意義。

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本項研究結果證實，每日一次口服特立氟胺14 mg，在具有ABCG2遺傳多態性的突變型組和沒有遺傳多態性的野生型組中具有類似的全身暴露，且安全性保持一致。此外，相比全球RMS患者在特立氟胺治療3~3.5個月時才能緩慢達到穩態濃度，本次研究中的中國患者在治療8周時藥物達到穩態濃度。

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參與本研究的專家名單：
復旦大學附屬華山醫院，全超教授
四川大學華西醫院，周紅雨教授
中南大學湘雅醫院，楊歡教授
上海交通大學醫學院附屬胸科醫院，焦正教授、陳月婷教授
山西醫科大學第一醫院，張美妮教授
浙江大學醫學院附屬第二醫院，張寶榮教授
河北醫科大學第二醫院，檀國軍教授
華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院，卜碧濤教授
吉林大學第一醫院，金濤教授
內蒙古醫科大學附屬醫院，李春陽教授
蘇州大學附屬第一醫院，薛群教授
首都醫科大學宣武醫院，董會卿教授
天津醫科大學總醫院，施福東教授
重慶醫科大學附屬第一醫院，秦新月教授
首都醫科大學附屬北京天壇醫院，張星虎教授
北京大學第一醫院，高楓教授
北京醫院，張華教授
首都醫科大學附屬北京同仁醫院，王佳偉教授
中山大學附屬第三醫院，胡學強教授、邱偉教授
參考文獻：
[1] Jia D, Zhang Y, Yang C. The incidence and prevalence, diagnosis, and treatment of multiple sclerosis in China: a narrative review[J]. Neurol Sci. 2022 , 43(8): 4695-4700.
[2]?Quan Chao, Zhou Hongyu, Yang Huan,et al. Safety of teriflunomide in Chinese adult patients with relapsing multiple sclerosis: A phase IV, 24-week multicenter study. Chinese Medical Journal ():10.1097/CM9.0000000000002990, February 05, 2024.
[3] Qiu W, Huang DH, Hou SF, et al . Efficacy and Safety of Teriflunomide in Chinese Patients with Relapsing Forms of Multiple Sclerosis: A Subgroup Analysis of the Phase 3 TOWER Study. Chin Med J (Engl). 2018, 131(23):2776-2784.
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