?????? 近日，中山大學附屬第三醫院腦病中心康復醫學科胡昔權教授課題組在神經科學權威期刊Journal of neuroinflammation（2020年中科院醫學一區，免疫學二區、神經科學二區期刊）發表了題為“Chronic colitis exacerbates NLRP3-dependent neuroinflammation and cognitive impairment in middle-aged brain”的最新研究成果。該研究首次發現敲除NACHT-LRR and pyrin (PYD) domaincontaining protein 3 (NLRP3)基因可改善中老年小鼠腸炎相關的認知功能。中山三院康復醫學科何小飛博士后、李莉莉博士研究生為該論文共同第一作者，胡昔權教授、鄭海清主任醫師為共同通訊作者，中山三院為第一和通訊作者單位。

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研究背景

? ? 阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種起病隱匿、進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認以及人格和行為改變等為表現特征的全面性癡呆，迄今為止病因仍未明確。臨床上也缺乏有效的藥物和康復治療手段，嚴重影響患者的日常生活活動能力及生活質量，給其家庭和社會帶來沉重的負擔。

? ? ?近年來，“腸-腦軸”在AD患者認知功能中的作用逐漸受到關注，有研究表明腸道炎癥可能與老年人發生AD密切相關，抑制腸道炎癥可以改善老年患者的認知功能，但其具體作用機制尚不明確。

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研究內容

?????? 為進一步闡明腸道炎癥與認知功能障礙發生的病理生理學機制，胡昔權教授研究團隊以老年小鼠為研究對象，通過口服右旋糖酐硫酸酯鈉（DSS）制備老年小鼠腸炎模型。研究發現慢性腸道炎癥可激活腦內NLRP3炎癥小體，促進老年小鼠腦內淀粉樣蛋白的沉積，進一步加重老年小鼠的認知功能障礙。

?????? 課題組還通過尾靜脈注射羅丹明B聯合小腦延髓池注射FTIC-dextran，并采用雙光子活體顯微鏡成像技術，觀察慢性腸炎對腦內代謝產物經類淋巴清除功能的作用（見下圖），結果發現慢性腸炎還會導致老年小鼠腦內星形膠質細胞向炎癥A1表型轉變，加重老年小鼠腦內類淋巴清除功能障礙。為進一步探討T淋巴細胞在“腸-腦軸”中的作用機制，課題組采用CM-Dil微量注射標記腸源性T淋巴細胞，發現慢性腸炎可介導T淋巴細胞在腦膜聚集，并與NLRP3炎癥小體密切相關。當敲除NLRP3基因可明顯抑制腸源性T淋巴細胞在腦膜聚集和浸潤，并有效阻斷老年小鼠腦內星形膠質細胞向A1型轉變以及提高腦內類淋巴的清除效率，降低腦內淀粉樣蛋白沉積，從而改善老年小鼠的認知功能障礙。

?????? 本研究表明NLRP3炎癥小體可能是“腸-腦軸”相關認知功能障礙的關鍵分子，減輕腸道炎癥有助于促進老年小鼠認知功能障礙的康復。這為未來認知功能障礙的康復干預提供了一種新的治療方向和理念。靶向NLRP3炎癥小體誘導的慢性腸炎有望成為干預AD認知障礙的新靶點。

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?????? 近十年來，胡昔權教授團隊一直致力于腦損傷后認知功能障礙及其康復的基礎與臨床研究，尤其在小膠質細胞細胞及星形膠質細胞的功能轉變對認知功能障礙的影響方面進行了深入的研究與探索。繼該團隊去年發現外周炎癥刺激可誘導小膠質細胞的免疫訓練特性，抑制其吞噬功能可加重AD認知功能障礙之后，本研究進一步闡明了慢性腸道炎癥在認知功能障礙發生中的作用機制，為未來認知功能障礙康復干預的轉化醫學研究提供了一種新策略。

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團隊近年相關研究成果

1.?He, X.F.#, Li, L.L.#, Xian, W.B., Li, M.Y., Zhang, L.Y., Xu, J.H., Pei, Z., Zheng, H.Q.*, and Hu, X.Q.* (2021). Chronic colitis exacerbates NLRP3-dependent neuroinflammation and cognitive impairment in middle-aged brain. J Neuroinflammation 18, 153.

2.?He, X.F.#, Xu, J.H.#, Li, G.#, Li, M.Y., Li, L.L., Pei, Z., Zhang, L.Y.*,?and Hu, X.Q.* (2020b).?NLRP3-dependent microglial training impaired the clearance of amyloid-beta and aggravated the cognitive decline in Alzheimer's disease. Cell Death Dis 11, 849.

3.?He, X.F.#, Li, G.#, Li, L.L., Li, M.Y., Liang, F.Y., Chen, X.*, and Hu, X.Q.* (2020a). Overexpression of Slit2 decreases neuronal excitotoxicity, accelerates glymphatic clearance, and improves cognition in a multiple microinfarcts model. Mol Brain 13, 135.

4.?Zhang, L.Y.#, Yang, X.F.#, Yin, M.Y., Yang, H.C., Li, L.L., Parashos, A., Alawieh, A., Feng, W.W., Zheng, H.Q., and Hu, X.Q.* (2020). An Animal Trial on the Optimal Time and Intensity of Exercise after Stroke. Med Sci Sports Exerc 52, 1699-1709.

5.?Yang, H.C., Zhang, M., Wu, R., Zheng, H.Q., Zhang, L.Y., Luo, J., Li, L.L., and Hu, X.Q.* (2020). C-C chemokine receptor type 2-overexpressing exosomes alleviated experimental post-stroke cognitive impairment by enhancing microglia/macrophage M2 polarization. World J Stem Cells 12, 152-167.

6.?Zhang, L.Y.#, Zheng, H.Q.#, Luo, J.#, Li, L.L., Pan, X.N., Jiang, T., Xiao, C.J., Pei, Z., and Hu, X.Q.* (2018). Inhibition of endothelial nitric oxide synthase reverses the effect of exercise on improving cognitive function in hypertensive rats. Hypertens Res 41, 414-425.

7.?Jiang, T.#, Zhang, L.Y.#, Pan, X.N., Zheng, H.Q., Chen, X., Li, L.L., Luo, J., and Hu, X.Q.* (2017). Physical Exercise Improves Cognitive Function Together with Microglia Phenotype Modulation and Remyelination in Chronic Cerebral Hypoperfusion. Front Cell Neurosci 11, 404.